最快见刊论文发表浅析利奈唑酮的合成
来源:核心期刊咨询网时间:2015-03-30 10:5712
摘要:摘要:以3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺和(S)-{N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺为原料合成利奈唑酮,通过调整配料比、使用新溶剂、优化反应条件等,提高了反应收率,降低了生产成本,使该工艺更易于工业化生产。 关键词:利奈唑酮合成 利奈
摘要:以3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺和(S)-{N-[3-(3'-氟-4'-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺为原料合成利奈唑酮,通过调整配料比、使用新溶剂、优化反应条件等,提高了反应收率,降低了生产成本,使该工艺更易于工业化生产。
关键词:利奈唑酮合成
利奈唑酮(linezolid,商品名Zyvox)为杜邦公司开发的一种全合成恶唑烷酮类抗生素,于2000年4月被美国FDA批准上市。利奈唑酮通过抑制细菌蛋白质合成初始阶段的翻译过程而起到抑菌作用,因该类药物化学结构新颖,且与已有抗菌药无交叉耐药性,为细菌感染的治疗提供一条新的途径,因此备受关注[1-3]。
利奈唑酮的合成路线,国内外有较多报道[4-7],但所用实验材料和反应条件大都比较苛刻,因此造成实际工业化生产收率低、成本高、操作难度大、后处理困难等,从而制约了该产品的发展。
本文作者在总结文献资料的基础上,选择以3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺为原料,经过CBZ氨基保护反应以后,与(S)-{N-[3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺反应合成利奈唑酮。本工艺,在氨基保护反应步骤重点对溶剂、反应时间等进行进行了优化和改进,解决了文献[5]中丙酮——水作溶剂使产品析出不完全而影响收率的问题,并且将保温反应时间缩短为4h;在利奈唑酮的合成步骤重点对原材料、溶剂、反应温度等条件进行了筛选和优化,确定了固体叔丁基锂和DMF做溶剂的工艺解决了使用进口叔丁醇锂的THF溶液成本高、难采购的问题,使用乙酸乙酯-石油醚析晶代替正庚烷析晶,降低了生产成本,同时还优化了反应温度,使反应更加温和,方便操作。反应方程式如下:
一、合成实验
实验所用试剂均为工业级;化合物熔点用XRC-1显微熔点测定仪测定;质谱用Agilent1100LC/MSD测定。
1.N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的合成
在反应瓶中,将37.5g(0.19mol)3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺溶于373ml二氯甲烷中,加入15.4ml(0.19mol)吡啶,然后在0~5℃滴加28.6mL(0.21mol)氯甲酸苄酯,滴毕升至室温搅拌反应4h。然后加入280mL水,分液,二氯甲烷层水洗(90mL×2),饱和食盐水洗(90mL×1),无水硫酸钠干燥,旋蒸干溶剂,干燥,得浅粉色固体60.9g,收率96.5%,mp123~125℃(收率为70.0%,mp123~124℃)。[M-](m/z):329.1。
2.(S)-{N-[3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺的合成
氮气保护下,将50.0gN-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(0.15mol)和15mL(0.36mol)无水甲醇加入250mL无水DMF中,控温在25℃以下分批加入36.0g(0.45mol)固体叔丁醇锂,加毕搅拌1h。控温在0~5℃,滴加100mLDMF溶解的59.0g(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(0.30mol)的DMF溶液(100mLDMF),滴毕,25℃搅拌反应21h。控温在30℃以下滴加250mL饱和的氯化铵水溶液,然后加入100mL水,二氯甲烷萃取(100mL×3),无水硫酸钠干燥,浓缩,加入45mL乙酸乙酯:石油醚=2:1(体积比)的混合溶剂搅拌2h,抽滤,干燥,得白色固体40.7g,收率:79.8%,mp74~76℃,[á]25D=-16(c=1.05,甲醇)[收率为80.6%,mp73~76℃,[á]25D=-16(c=1.05,甲醇)]。[M+](m/z):338.1,360.1,376.1,697.2。
二、结论
对利奈唑酮的合成路线进行了比较分析,选取了一条适合工业化生产的合成路线,并进一步优化了反应环境:在N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的合成中,确定二氯甲烷作溶剂、吡啶作碱,氯甲酸苄酯:3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(摩尔比)=1.1:1,缩短了反应时间,反应收率提高到96.5%;在利奈唑酮的合成中,确定了DMF作溶剂、(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺:N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(摩尔比)=2:1、反应温度为25℃,后处理采用乙酸乙酯-石油醚析晶,收率79.8%。该工艺更加适合工业化生产,有效地避免了文献报道中反应时间长,成本高的问题,总收率77%(以单步收率乘积计算)。
参考文献
[1]邹翠,周鲁.新型噁唑烷酮类抗菌药的研究进展.国外医药抗生素分册,2006,27(4):187-192
[2]FuggitBB,LuchenbaughRW.5-Halpmethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones.US:4128654,1978-12-05
[3]马培奇.新型噁唑烷酮类抗菌药--利奈唑烷.中国医药导刊,2002,4(l):63-64.
[4]CHENShili,LOURongliang,WUYusheng,etal.WO:2006133397,2006-12-14.
[5]孟庆国,金洁,刘浚.利奈唑酮的合成.中国新药杂志,2002,11(5):378-380.
[6]李荣波,周伟澄.噁唑烷酮类抗菌剂的合成.中国医药工业杂志,2003,34(6):302-308
[7]余德胜,王之谦,熊莺,等.利奈唑酮合成新工艺.中国药物化学杂志,2005,15(2):89-90.
转载请注明来自:http://www.qikan2017.com/lunwen/lig/6519.html
相关论文阅读
- 2022-11-28不动产测绘特点及测绘技术分析
- 2022-09-28新基建的核心是重构产业基础设施
- 2022-09-19“一带一路”倡议下交通运输业与物流业的联动发展分析
- 2022-09-17地下工程智能施工信息管理系统研发与应用
- 2022-09-17工程师论文发表浅析工程管理中资料的重要性
- 2022-07-19边坡支挡结构岩土荷载的分项系数计算方法
- 2022-07-16建筑智能化技术在建筑给排水工程中的应用
- 2022-07-13日本高校档案馆调查研究职能的特点及启示
- 2022-07-09建筑电气自动化控制技术探讨
- 2022-07-07绿色建筑玻璃幕墙设计方法探析
期刊论文问答区
- 2024-04-18提高发表论文成功率,不妨试试这些方法
- 2024-04-02sci作者排序以投稿系统为主还是以手稿排序为主
- 2024-01-03Cell Death & Disease期刊发表论文解读
- 2024-01-032023最新期刊分区表大类21个小类254个
- 2023-12-282023年中科院期刊分区表正式发布!快来看看
- 2023-12-25圣诞元旦英文论文审稿变慢是真的吗?答案是真的
- 2023-11-162023年智能电网与能源工程EI会议推荐
- 2023-11-09SCI期刊投稿经验-各种状态解读
- 2023-11-06税务研究杂志的论文发表要求
- 2023-11-06个人的发明专利 如何申请个人发明专利
优质科技期刊
- 1核心级《公路工程》
- 2核心级《中外公路》
- 3核心级《遥感技术与应用》
- 4核心级《电子测量技术》
- 5核心级《无线电工程》
- 6核心级《公路交通科技(应用技术版)》
- 7核心级《实验室研究与探索》
- 8核心级《交通运输工程学报》
最新期刊更新
- 《中国政府采购》
- 《中国政府采购》
- 《农业图书情报学刊》
- 《农业技术经济》
- 《水文地质工程地质》
- 《房地产世界》
- 《中央民族大学学报:哲》
- 《广州化学》
- 《物理学报》
- 《东方宝宝》
- 《新能源进展》
- 《热带农业科学》
- 《建筑经济》
- 《中国学校卫生》
精品推荐
- 12022-11-28不动产测绘特点及测绘技术分析
- 22022-09-28新基建的核心是重构产业基础设施
- 32022-09-19“一带一路”倡议下交通运输业与物流业的联动发展分析
- 42022-09-17地下工程智能施工信息管理系统研发与应用
- 52022-09-17工程师论文发表浅析工程管理中资料的重要性
- 62022-07-19边坡支挡结构岩土荷载的分项系数计算方法
- 72022-07-16建筑智能化技术在建筑给排水工程中的应用
- 82022-07-13日本高校档案馆调查研究职能的特点及启示
- 12021-12-30如何做好重大建设项目防造假工作的几点思考
- 22022-02-15菜鸟物流运营模式的改进策略分析
- 32019-01-23乡村振兴战略与精准脱贫之间的辩证关系
- 42018-08-04铝合金表面黑线成因分析
- 52019-01-16中国物流的发展以及优劣势分析
- 62020-06-29一起浪涌保护器引起的变压器烧毁事故原因分析及应对措施
- 72019-12-17纯电动汽车减速器齿轮啮合错位分析
- 82019-12-11DNA四面体纳米材料及其功能化研究进展
- 12024-04-18提高发表论文成功率,不妨试试这些方法
- 22024-04-11AHCI哲学类期刊VERIFICHE
- 32024-04-02sci作者排序以投稿系统为主还是以手稿排序为主
- 42024-02-19期刊分区:JCR分区与中科院分区的深度解析
- 52024-02-19美国留学论文发什么期刊
- 62024-02-02人力资源管理论文适合选择的ssci期刊
- 72024-02-02SCI论文润色作用这么大,你知道几条
- 82024-01-172023年最新期刊分区表材料科学类目录变动
- 12021-05-24刊号字母G、G0、G1、G2、G3、G4、G8是什么意思
- 22021-05-06论文引用率不能超过多少
- 32018-09-11语法翻译法的运用以及优缺点分析
- 42020-03-08发表在期刊上的论文一般多少字
- 52020-09-21疾控中心工作怎么评职称
- 62020-01-03新北大核心什么时候更新,几年更新一次
- 72020-03-08通讯作者和二作哪个含金量比较高
- 82021-02-23发表的期刊论文见刊的时候可以在知网查到吗