转移性结直肠癌中医治疗优势人群的肠道菌群及TB淋巴细胞亚群特征分析

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摘要：摘要 目的：分析转移性结直肠癌(mCRC)中医治疗优势人群肠道菌群及TB淋巴细胞亚群分布特征及相关性。方法：选取2018年3月至2019年3月期间中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊或病房收治的mCRC患者40例作为研究对象，采用随机双盲、安慰剂对照临床研究方法，随机

　　摘要 目的：分析转移性结直肠癌(mCRC)中医治疗优势人群肠道菌群及TB淋巴细胞亚群分布特征及相关性。方法：选取2018年3月至2019年3月期间中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊或病房收治的mCRC患者40例作为研究对象，采用随机双盲、安慰剂对照临床研究方法，随机分为观察组与安慰剂组，治疗给予常规中医治疗加用祛邪胶囊，对照组在与观察组相同治疗基础上服用安慰剂胶囊。收集基线时患者的粪便样本及外周血样本并进行检测。根据入组患者3年随访的生存结局以及mCRC中医治疗优势人群判定标准，将患者分为中医治疗优势人群及非优势人群，分析2组间肠道菌群及TB淋巴细胞亚群的差异性及相关性。结果：肠道菌群Alpha多样性分析显示，中医治疗非优势人群相比优势人群具有更高的sobs指数且差异有统计学意义(115.17±19.25 vs.81.96±36.79，P=0.005)，中医治疗优势人群具有更高比例的拟杆菌属(30.6% vs.23.9%，P=0.33)和普雷沃氏菌屬(5.7% vs.3.9%，P=0.69);TB淋巴细胞亚群分析结果发现，中医治疗优势人群组较非优势人群组具有更高的双阴T细胞绝对值(89.6±82.0 vs.37.1±16.5，P=0.01)以及非HLA依赖细胞毒性T细胞(83.0±43.6 vs.28.4±18.3，P=0.01);HLA依赖细胞毒性T细胞绝对值与粪厌氧棒状菌(Anaerostipes)呈显著负相关(P=0.04)。结论：mCRC中医治疗优势人群与非优势人群在肠道菌群分布以及TB淋巴细胞亚群特征方面存在显著差异且具有一定相关性，为进一步阐释中医优势人群特征及疗效机制提供了必要的科学依据。

　　关键词 转移性结直肠癌;中医药;优势人群;肠道菌群;淋巴细胞亚群

　　2021年国家癌症中心最新数据显示，2015年结直肠癌发病率为17.81%，居全部恶性肿瘤发病率第4位，结直肠癌死亡率为8.12%，居全部恶性肿瘤死亡率第5位，且发病率及死亡率呈上升趋势[1]。近十年来随着靶向治疗及免疫治疗的进展，转移性结直肠癌(Metastatic Colorectal Cancer，mCRC)患者的总生存期不断被延长，目前临床研究显示mCRC中位生存期可达3年[2]。尽管目前循证医学证据表明以化放疗、靶向及免疫治疗为基础的肿瘤规范化治疗能够为mCRC带来最大的临床获益，但上述现代医学治疗方法在带来疗效的同时，也增加了产生不良反应的风险，降低患者总体生命质量，带来个人及家庭经济负担，从而影响患者对治疗的依从性及耐受性。真实世界数据表明，RAS突变、右半结肠、高龄、体质差、经济状况差和治疗意愿不强的患者较难从西医规范治疗中获益，且这部分人群所占比例高达40%以上[3]。因此，临床试验及指南推荐与实际临床中所面临问题之间的差异是目前我国mCRC综合治疗领域中亟待正视与解决的困境之一。

　　近年来多项研究表明中西医结合治疗在延长mCRC患者生存期的同時也能够改善其生命质量，因此我国所特有的中西并重方案有望能够帮助更多患者得到获益[4-5]。在这一过程中，积极探索中医治疗mCRC的优势人群并阐释其特征及疗效机制，才能够与现有临床指南及规范化治疗方案优势互补，从而形成精准、个体化的诊疗策略。本团队经过10余年来的不懈努力，通过前期随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)及队列研究初步明确mCRC中医治疗优势人群特征为：女性、KRAS基因突变、右半结肠以及高龄患者[6]。此外，本团队对基于真实世界注册研究基础上的120例mCRC患者进行长期随访，通过病例对照研究方法对其中具有明确基因分型的68例患者进行分析发现，中医优势人群与非优势人群在KPS、是否有黏液血便史、是否接受靶向治疗以及口服中药汤药时间长短方面差异有统计学意义[7]。通过上述研究我们得出结论，认为mCRC中医治疗优势人群特征与那些难以从西医规范化诊疗获益的人群具有一定重合性。这进一步说明在mCRC的中西并重诊疗体系中，中医药能够对更多的mCRC患者起到“雪中送炭”的宝贵作用。

　　在进一步探讨中医治疗mCRC优势人群的疗效机制过程中，肠道菌群与宿主免疫调节的平衡是本团队较为关注的研究方向[8]。现已有大量临床及实验研究证实结直肠癌发生发展与某些细菌菌株和肠道菌群失调有关[9]，如粪肠球菌、志贺菌、脆弱拟杆菌、核梭杆菌等能够产生毒素和超氧化物，增加宿主炎症反应、诱导癌症发生[10]。相反地，另一些细菌也具有保护作用，如双歧杆菌、乳酸菌、脆弱类杆菌等[11-12]，研究证明这些有益菌保护结直肠癌的机制是通过与病原菌的竞争、代谢和遗传调节等功能实现的[13]。而中药在人体内的吸收、代谢同样有赖于肠道菌群的作用，因此结直肠癌、中药、肠道菌群3者之间存在一定必然的联系[14]。前期研究显示，以祛邪胶囊为代表的中药复方能够通过FOXP3家族调控机体T辅助细胞，从而发挥抗肿瘤作用，其与肠道菌群间的相互关系有待进一步明确[15]。基于上述研究及理论基础，我团队依托2015年度国家自然科学基金面上项目，通过小样本中药干预RCT研究以及3年生存结局随访，希望从肠道菌群分布及宿主免疫特征角度分析mCRC中医治疗优势人群特征，为进一步阐释中医治疗mCRC的疗效机制以及优势人群的客观判别标准提供科学依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取2018年3月至2019年3月期间在中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊或住院诊治的Ⅳ期结直肠癌患者40例作为研究对象。

　　1.2 诊断标准

　　参照中华人民共和国卫生部医政司《中国常见恶性肿瘤诊治规范》晚期结直肠癌诊断标准。临床分期采用国际公认的TNM分期[美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第八版]。

　　1.3 纳入标准 1)经病理学诊断明确的结直肠癌患者;2)经影像学或病理明确TNM分期诊断为Ⅳ期，且无法对转移病灶进行手术切除;3)年龄18～80岁，性别不限;4)已结束化疗、盆腔放疗、靶向治疗、免疫治疗至少1个月及以上;5)预计生存期大于半年;6)签署知情同意书，并且依从性好的患者。

　　1.4 排除标准 1)既往或合并其他原发恶性肿瘤病史;2)合并严重心血管系统并发症、严重肝肾功能异常;3)已出现肠梗阻不能口服药物治疗，需要静脉内高能营养;4)患有严重吸收不良或其他影响胃肠道吸收的疾病;5)在入组治疗开始前特定期间内接受下列任何治疗的受试者：a.在2周内曾接受抗生素口服或静脉输液治疗;b.正在接受肠道菌群调节剂(如培菲康、乳酸菌素片等)治疗。

　　1.5 研究方法

　　临床部分采取随机双盲安慰剂对照临床试验研究方法。临床研究方案于2016年6月通过了中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会第一次伦理审查(伦理审批号：2016XLA122-1)。2018年3月8日提交伦理修正(修正临床研究方案版本号1.4，版本日期2018-03-01，修正知情同意书版本号1.4，版本日期2018-03-11，修正案会议伦理审批号：2016XLA122-4)。

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