万古霉素血药浓度与肾功能指标间的关系

来源：核心期刊咨询网时间：2020-12-31 11:3512

摘要：[摘要]目的 探讨静脉应用万古霉素后首次测定万古霉素谷浓度时的肾功能变化情况，评估万古霉素血药浓度与肾功能指标的相关性。方法 收集2015年1月～2017年12月在解放军第904医院(原101医院)神经重症监护室住院的61例重度脑损伤合并革兰阳性(G+)球菌肺炎患者，

　　[摘要]目的 探讨静脉应用万古霉素后首次测定万古霉素谷浓度时的肾功能变化情况，评估万古霉素血药浓度与肾功能指标的相关性。方法 收集2015年1月～2017年12月在解放军第904医院(原101医院)神经重症监护室住院的61例重度脑损伤合并革兰阳性(G+)球菌肺炎患者，测定万古霉素用藥前及用药48 h后的血生化指标，包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)、胱抑素C(Cys-C)，采用MDRD计算肾小球滤过率(eGFR)及万古霉素谷浓度。对用药前后的肾功能指标进行统计学分析，采用多元相关分析和多元线性回归分析对万古霉素血药浓度及肾功能指标的相关性进行分析。结果 用药后的β2-MG、Cys-C水平高于用药前，差异有统计学意义(P<0.05);用药前后的BUN、SCr、α1-MG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);用药后的eGFR水平低于用药前，差异有统计学意义(P<0.05)。万古霉素血药浓度与BUN、SCr、β2-MG及Cys-C水平成正相关(r=0.468、0.612、0.733、0.751，P<0.05)，与eGFR水平成负相关(r=-0.575，P<0.05)，与α1-MG水平无相关性(P>0.05)。结论 应用万古霉素48 h后即可出现血β2-MG、Cys-C等指标的明显增高及eGFR水平降低，提示β2-MG、Cys-C、eGFR是早期敏感指标。万古霉素血药浓度与BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相关，与eGFR水平成负相关。

　　[关键词]万古霉素;血药浓度;β2微球蛋白;胱抑素C;肾小球滤过率

　　万古霉素(Vancomycin，VAN)属于糖肽类抗生素，对于各种耐药的革兰阳性球菌感染有很好的治疗效果，是严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)的一线治疗药物，在临床中被广泛使用。依照2011年发表的《万古霉素临床应用中国专家共识》[1]，对于一般成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10～15 mg/L，对于MRSA感染的患者，为了克服MRSA中不断增加的万古霉素最低抑制浓度(MICs)，万古霉素目标谷浓度应控制为10～20 mg/L，以有效控制金黄色葡萄球菌感染。然而，随着临床中对万古霉素谷浓度要求的提高，万古霉素带来的肾损伤比例也随之增加。本研究旨在分析静脉应用万古霉素后首次测定万古霉素谷浓度时的肾功能变化情况，评估万古霉素血药浓度与用药后肾功能指标的相关性。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　本研究為回顾性研究，入组患者为2015年1月～2017年12月在无锡解放军第904医院(原101医院)神经重症监护室住院的61例多种病因导致的重度脑损伤合并革兰阳性(G+)球菌肺炎患者，其中男47例，女14例;年龄18～86岁，平均(53.7±14.8)岁;颅脑外伤35例，脑出血10例，蛛网膜下腔出血4例，脑梗死9例，硬脑膜动静脉瘘1例，脑干出血2例;感染的细菌为金黄色葡萄球菌58例(其中MRSA13例)，耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus，MRS)3例。纳入标准：①各种原因引起的颅脑损伤(脑外伤、脑血管病、脑肿瘤、脑血管畸形)、肾功能正常的患者;②年龄>18岁;③经临床表现、实验室检查和痰液细菌培养及药物敏感试验证实为合并G+球菌肺炎，且该致病菌对万古霉素敏感的患者。排除标准：①用药前存在肾功能不全或肾脏替代治疗者;②万古霉素应用<3 d;③药物敏感试验提示细菌对万古霉素耐药者;④用药前有中性粒细胞<2.0×109/L;⑤合并可能导致肾功能损伤的药物(如氨基糖甙类)者。

　　1.2方法

　　1.2.1万古霉素给药方案及血药浓度测定 所有患者采用静脉微泵输入万古霉素注射液，初始剂量为1.0 g，每12小时1次，输入时间≥2 h。在第5次万古霉素静脉给药前30 min抽静脉血送检万古霉素谷浓度。采用美国SCIEX公司的AB SCIEX4500系统检测万古霉素血药浓度。收集万古霉素用药前后(测定万古霉素血药浓度时)的血生化指标，包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)、胱抑素C(Cys-C)。

　　1.2.2细菌培养及药物敏感试验 采集患者的呼吸道深部痰液进行细菌培养及药物敏感测定，采用最低抑菌浓度(MIC法)和纸片琼脂扩散法(KB法)，按照2013年美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准判读结果。

　　1.3观察指标及肾损伤评估标准

　　观察患者万古霉素谷浓度和应用万古霉素前后的肾功能指标，包括BUN、SCr、β2-MG、α1-MG、Cys-C，采用MDRD计算肾小球滤过率(eGFR)。万古霉素相关性肾毒性损伤[2]：在应用万古霉素后，连续2次以上测定SCr升高≥45 μmol/L或较基线升高50%以上，并且不能用其他原因解释。

　　1.4统计学方法

　　采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料采用两配对样本均数比较的t检验或者配对秩和检验;对万古霉素血药浓度及肾功能指标间的相关性采用多元相关分析和多元线性回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1首次万古霉素谷浓度测定结果

　　万古霉素谷浓度<10 mg/L者32例，10～<20 mg/L者22例，≥20 mg/L者7例。应用万古霉素后6.56%(4/61)的患者出现万古霉素相关性肾损伤，其万古霉素血药浓度均>20 mg/L。

　　2.2应用万古霉素前后的血生化指标的比较

　　比较入组患者应用万古霉素前后的BUN、SCr、β2-MG、α1-MG、Cys-C、eGFR等指标，其中BUN、SCr、eGFR符合正态分布，采用配对t检验;β2-MG、α1-MG、Cys-C不符合正态分布，采用配对秩和检验。结果显示，用药后的β2-MG、Cys-C水平高于用药前，差异有统计学意义(P<0.05);用药前后的BUN、SCr、α1-MG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);用药后的eGFR水平低于用药前，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

　　2.3万古霉素血药浓度与肾功能指标相关性的多元相关分析

　　万古霉素血药浓度与BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相关(P<0.05)，与eGFR成负相关(P<0.05)，与α1-MG无相关性(P>0.05)(表2)。

　　2.4万古霉素血药浓度与肾功能指标的多元回归分析

　　对万古霉素血药浓度与用药后肾功能指标进一步做多元回归分析，结果显示万古霉素血药浓度与用药后β2-MG、Cys-C、eGFR显著相关，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

　　3讨论

　　万古霉素为一种糖肽类的亲水性抗菌药物，不能简单地扩散通过细胞膜，必须静脉给药。静脉给药后万古霉素分布于细胞外空间，体积分布为0.4～1.0 L/kg，血浆中10%～50%的药物与白蛋白相结合[3]，肾功能正常半衰期为3～6 h，80%～90%的万古霉素以原形从肾小球滤过，部分药物既可近端被肾小管细胞分泌，也可被肾小管细胞重新吸收，在尿中被原型排出[4-5。

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