浅谈双脱甲氧基姜黄素滴丸的质量研究

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摘要：摘要：目的将双脱甲氧基姜黄素制备成滴丸剂型，对滴丸进行质量评价和双脱甲氧基姜黄素的含量测定。方法采用自制滴丸机制备双脱甲氧基姜黄素滴丸，并对滴丸进行外观检查、重量差异、重复性、溶出度等体外研究。 结果：所制的双脱甲氧基姜黄素滴丸各项规定均符

　　摘要：目的将双脱甲氧基姜黄素制备成滴丸剂型，对滴丸进行质量评价和双脱甲氧基姜黄素的含量测定。方法采用自制滴丸机制备双脱甲氧基姜黄素滴丸，并对滴丸进行外观检查、重量差异、重复性、溶出度等体外研究。

　　结果：所制的双脱甲氧基姜黄素滴丸各项规定均符合要求，体外测定符合药典规定。结论该批滴丸的制备工艺稳定，重现性好，为开发双脱甲氧基姜黄素的新型给药系统提供实验依据。

　　关键词：双脱甲氧基姜黄素；滴丸；溶出度

　　姜黄色素具有广泛的药理作用，如抗氧化、抗凝、抗人类免疫缺陷病毒、抗菌、解痉、抗肿瘤、抗突变、抗动脉粥样硬化、降血脂等作用，且具有安全、无显著不良反应的特点? 。尤其是姜黄色素的抗肿瘤、抗突变功能在实验研究和临床研究中的应用越来越受到世界的关注。众多细胞试验和动物试验证明 刮姜黄素具有明确的抗肿瘤活性，抗癌谱较广，毒副作用小，美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药 。

　　姜黄素类化合物结构相近，药理作用也相似，由于其苯环上烷氧基个数的不同又使得不同结构式化合物在抗癌、抗氧化作用等方面的性质存在较大差异。如去甲基姜黄素抑制rI’PA引起的癌细胞增生的效果最佳，其次为姜黄素 ；在抗氧化能力上Cur I>Cur II>CurⅢ j。姜黄素可在转录和翻译水平上显著降低人类白血病wTl基因的表达，其次为双脱甲氧基姜黄素 。而相较于脱甲氧基姜黄素和姜黄素，双脱甲氧基姜黄素是人类醛-酮还原酶1 B10(AKR1 B10)的选择性最高、效力最强的竞争性抑制剂 j。在Supachai Yodkeeree J实验中表明，抑制肿瘤细胞侵袭细胞膜能力的顺序是Cur 1I≥Cur II>Cur I，而细胞迁移速率不受影响，例如对乳腺癌细胞。作为一种有良好发展前景的抗癌药物，目前双脱甲氧基姜黄素在肿瘤预防和治疗方面的作用已经引起人们的高度重视，成为当前研究的热点。

　　1 仪器与试药

　　双去甲氧基姜黄素(Bisdemethoxycurcumin)对照品(纯度：HPLCI>99％)(上海锐谷生物科技有限公司)，乙腈(上海星可生化有限公司)；醋酸(江苏强盛化工有限公司)；PEG4000(天津市光复精细化工研究所)；PEG6000(天津市光复精细化工研究所)；液体石蜡(江苏强盛化工有限公司)；蒸馏水(安徽中医学院实验中心自制)；滴丸装置(科大玻璃仪器厂)；CS501型超级恒温器(中华人民共和国重庆试验设备厂)；AB一135型分析天平(梅特勒一托利多仪器(上海)有限公司)；PL601一S型分析天平(梅特勒一托利多仪器(上海)有限公司)；LC-15C HPLC仪(Et本岛津公司)；ZB—ID智能崩解仪(天津鑫洲科技有限公司)；ZRS一8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)。

　　2 方法

　　2．1 滴丸的制备 取姜黄素2 g，PEG4000与PEG6000各5 g。将姜黄素与基质混合后置于烧杯中，80℃水浴加热熔融，加热20 min，超声消泡5 min，加入到自制的滴丸机中，控制温度为80℃，以液体石蜡做冷却介质制备滴丸，其中冷凝液温度为15qE，液面距滴口下端距离为3 em，滴速为45 d·min～。

　　2．2 质量检查

　　2．2．1 外观检查所制滴丸为红色球形固体，圆整饱满，成型性好，色泽均匀，无拖尾黏连。

　　2．2．2 重量差异取供试品2O丸，称定总重量，求得平均丸重，再精密称定每粒丸重。根据2010版药典规定超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。

　　2．2．3 色谱条件色谱柱：InertsiL／wondasil Cl8色谱柱(150am×4．6 mm，5 I．Lm)；流动相：乙腈-4％ 冰醋酸(48：52)；柱温：30％ ，流速1．0 ml·min 检测波长为430 nm，进样量为20 1，理论板数应不低于4 000。

　　2．2．4 对照品溶液配制精密称取双脱甲氧基姜黄素1．10mg置于25 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

　　2．2．5 供试品的配制和阴性样品溶液的配制取13粒双脱甲氧基姜黄素滴丸，置于25 ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度。精密吸取上述溶液1 ml，置于1 m1容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。同时按照处方取PEG4000：PEG6000(1：1)制成空白滴丸，用甲醇溶解后同法制成阴性样品溶液。

　　2．2．6 双脱甲氧基姜黄素的标准曲线精密吸取上述双脱甲氧基姜黄素对照品溶液0．5、1．0、1．5?2 4 8 ml，分别置于10棕色容量瓶中，加甲醇定容，摇匀。以0．45 Ixm微孔滤膜滤过，滤液作为HPLC法测定用对照品溶液，于430 am处测定。

　　2，2．7 重复性实验取双脱甲氧基姜黄素供试品溶液，经0．45 m微孑L滤膜滤过，进样20 l，重复进样6次。

　　2．2．8 精密度量取双脱甲氧基姜黄素标准品溶液，经0．45 m微孔滤膜滤过，按上述色谱条件重复进样6次。

　　2．2．9 稳定性实验取供试品溶液，按上述色谱条件，分别于0、2?4 6 8、10 h分别进样。

　　2．2．10 加样回收率分别精密量取双脱甲氧基姜黄素对照品和供试品各1 ml，将其混合。按照上述色谱条件，经0．45m微孔滤膜滤过，重复进样6次。计算回收率。

　　2．2．11 样品含量测定取样品，按2．2．5项下制备供试液，进样2o ，按外标法(峰面积)计算双脱甲氧基姜黄素的含量2．2．12 溶出度的测定 13-14] 按照2010版中国药典溶出度测定第二法桨法，以含有0．2％十二烷基硫酸钠的人工胃液200 ml(已脱气处理)为溶出介质，温度恒定为(37．5±0．1)℃ ，准确称取滴丸约0．5 g，调整转速为50 r·min～，依法操作，分别在2、5、10、15、25、30、45、65、95、125 min定时取出溶液5 m1，及时补充相同体积的溶剂，所取各溶液经0．45la,m微孔滤膜过滤后，测定双脱甲氧基姜黄素的含量，并计算相对累积溶出百分率，即得。

　　3 结果

　　3．1 重量差异限度 根据2010版药典规定，滴丸重量差异限度的标准为：若每份表示重量或平均重量在0．03 g及0．03g以下时，重量差异限度在±15％ 之间；若在0．03 g以上至0．1 g时，在4-12％之间；在0．1 g以上至0．3 g时，在±10％之间；在0．3 g以上时，在±7．5％ 之间。本次试验中双脱甲氧基姜黄素滴丸的重量差异见表1。

　　由上表可知：每粒滴丸的重量在0．03 g与0．1 g之间，重量差异限度均符合中华人民共和国2010版药典规定。

　　3．2 双脱甲氧基姜黄素的标准曲线 以对照品进样得出数据后，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，得到回归方程为Y=1．7×10 X一2．0×10 ，r=0．999 9，线性范围在2～32 mg·L 内关系良好。

　　3．3 重复性实验将滤过的溶液重复进样6次，得到的峰面积依次为2264056、2226324、2266797、2227813、2197684、2268717，则峰面积平均值为2241898，RSD=1．21％ 。

　　3．4 精密度将滤过的溶液重复进样6次，得到的峰面积依次为6984518、6997922、6993377、7033407、7120200、7108769，则峰面积平均值为7033042，RSD=0．84％ 。

　　3．5 稳定性实验取供试品溶液，按上述色谱条件，分别于0?2 4 6、8、10 h分别进样，测的峰面积分别为2219667、2202788、2219292、2230278、2220514、2209148，峰面积的平均值为2218006，RSD=0．44％。

　　3．6 加样回收率分别精密量取双脱甲氧基姜黄素对照品和供试品各1 ml，将其混合。按照上述色谱条件，经0．45 m微孔滤膜滤过，重复进样6次。计算回收率。

　　平均回收率为98．2％ ，RSD为0．61％ 。结果表明该方法的回收率较好，可以用于控制该滴丸含量。

　　3．7 样品含量测定取样品，按2．2．5项下制备供试液，进样20 l，按外标法(峰面积)计算双脱甲氧基姜黄素的含量，得到每丸中的含药量分别为296．04 、298．49、330．04 I,xg。

　　3．8 溶出度的测定按照2010版中国药典溶出度测定第二法桨法，以取样时间点为横坐标双脱甲氧基姜黄素累积溶出百分率为纵坐标作图得溶出曲线。姜黄素按对照品对照法，计算样品累积溶出百分率。

　　4 结果与讨论

　　由质量检查可知，滴丸的外观检查和重量差异均符合药典规定。但由于进行了溶出度的考察，溶散时限就无需进行试验验证，只需考察溶出符合规定即可。体外溶出试验显示滴丸中在10 min时溶出超过75％ ，在15 min时，溶出达到了峰值，即在人工胃液中，滴丸在15 min以内就可完全溶解。

　　体外溶出实验同时表明，难溶性的双脱甲氧基姜黄素以PEG作为载体制成滴丸剂后，大大提高了其溶解度和溶出速率。

　　人工胃液中加入的0．2％ 十二烷基硫酸钠是作为助溶剂使用的，它的作用是增大滴丸的溶出，降低滴丸不溶的比例。

　　参考文献：

　　[1] 苏菁，徐宗佩．姜黄素药理作用研究进展[J]．江西中医药，2010，8(41)：78—80．

　　[3] 段海霞，马向东，王胜春，等．双脱甲氧基姜黄素对SKOV3卵巢癌细胞抑制作用的体外实验研究[J]．现代生物医学进展，2010，5(6)：1080—1083．

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