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万方数据库医学论文大学医学院颜宁研究组在《自然》发表论文

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摘要：人民网7月16日电(记者赵婀娜)大学医学院颜宁研究组在《天然》（Nature）在线颁发题为《葡萄糖转运卵白识别与转运底物的根本》（Molecular Basis of ligand recognition and transport by glucose transporters）的长文（Article），报道了人源葡萄糖转运卵白

　　人民网7月16日电(记者赵婀娜)大学医学院颜宁研究组在《天然》（Nature）在线颁发题为《葡萄糖转运卵白识别与转运底物的根本》（Molecular Basis of ligand recognition and transport by glucose transporters）的长文（Article），报道了人源葡萄糖转运卵白GLUT3处于分歧构象的3个高分辩率晶体布局，并通过与之前该组解析的GLUT1的布局比对，完整了葡萄糖转运卵白底物识别与转运的机理，为基于布局的小设想供给了间接根据。

　　葡萄糖是地球上各类生物最次要的能源物质，为发展代谢供给能量，而且作为前体参与合成其他生命构成大。葡萄糖高度亲水，无法通过疏水的生物膜，其进出细胞需要依托膜上的转运卵白完成。次要协同转运卵白超家族（Major Facilitator Supemily, MFS）葡萄糖转运卵白GLUTs在此过程中至关主要。人体中的GLUTs共有14种，目前研究较清晰的是GLUT1,2,3,4（简称GLUT1-4），它们担任向人体的分歧组织转运葡萄糖，好比GLUT1次要担任葡萄糖进入红细胞和逾越血脑樊篱，GLUT2次要在肝、脾、小肠等内脏细胞中阐扬感化，GLUT3担任为神经系统摄取葡萄糖，GLUT4则是肌肉和脂肪组织的次要葡萄糖转运卵白。此外，越来越多的研究发觉GLUT1和GLUT3在多种实体瘤中超量表达。这是因为肿瘤细胞的快速增殖使其处于缺氧中，无氧前提下依托糖酵解发生的ATP比有氧代谢少了10倍以上，因而肿瘤细胞需要大量表达GLUTs以满足葡萄糖的超量摄入，这就是被称为“沃伯格效应”（“Warburg effect”）的现象。这一现象使得GLUT1和GLUT3成为了潜在的肿瘤细胞标记物，具有诊断价值。临床上操纵“正电子发射断层扫描”（PET）氟代脱氧葡萄糖（FDG）在人体组织中的分布以葡萄糖代谢和肿瘤成像，FDG也是通过GLUTs进入细胞。此外，前期尝试显示一些GLUT1转运剂在小鼠肿瘤发展方面表示出较好的结果，使得GLUTs成为了潜在的肿瘤医治靶点。因而，GLUTs的布局生物学及生物化学研究将为这一潜在使用供给主要的根本。

　　颜宁传授带领的研究组过去8年努力于系统GLUTs的布局与工作机理。2012年，她带领的团队解析了GLUTs大肠杆菌同源卵白XylE与底物木糖及剂葡萄糖的复合物晶体布局，并通过同源建模初次描画出GLUTs的大致布局，为研究GLUTs的转运机理研究供给了主要线索。自此当前，她们聚焦于极富挑战性的人源葡萄糖转运卵白GLUT1-4的布局生物学研究，并于2014岁首年月解析了具有近一个世纪研究汗青、备受关心的人源GLUT1的三维布局，这也是第一小我源次级转运卵白的晶体布局。

　　GLUT1的布局处于向胞内的形态，是GLUTs卵白外行使转运功能过程中浩繁构象的一种。为了整个转运过程，获得GLUTs处于其他分歧转运形态下的布局消息至关主要；为了理解底物识别，则需要获得GLUTs与底物的复合物布局。针对这些问题，该研究组细心设想尝试，操纵膜卵白脂立方相(Lipidic Cubic Phase, LCP) 结晶和微聚焦X-射线衍射，最终解析了人源葡萄糖转运卵白GLUT3处于3种分歧形态的高分辩率晶体布局。此中GLUT3与底物葡萄糖的复合物晶体布局处于朝向胞外闭合的形态，分辩率高达1.5埃，是目前为止分辩率最高的转运卵白布局。这一超高分辩率初次清晰表白GLUT3能够识别葡萄糖α和β两种异构体。

　　为了进一步获得GLUT3卵白向胞外的构象，他们猜测插手合作性麦芽糖或者纤维二糖之后，可能将GLUT3不变于面向胞外的构象，这一猜测获得生化尝试的支撑。最终他们获得了GLUT3与麦芽糖连系的向胞外和向胞外闭合两种形态下的晶体布局。至此，通过进一步比力GLUT1向胞内的布局，GLUT家族卵白通过交替（alternating access）转运底物的整个过程曾经根基呈此刻面前。这不成是对于GLUTs家族转运机制研究的冲破性进展，也为转运卵白范畴和膜卵白布局生物学范畴的研究起到了导向感化。同时，高分辩率GLUT3与底物连系的布局也为此后的小剂的设想供给了主要的理论根本。

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