摘要：目的 黄芪在抗腹膜纤维化(Peritoneal fibrosis，PF)方面具有良好的效果，分析、归纳、总结中药黄芪对PF的疗效与作用机制，为未来PF的研究提供思路。方法 检索PubMed、中国知网、万方等数据库中黄芪防治PF的相关文献，分析、总结黄芪抗PF的药理学依据和作用机制。结果 依据中医理论和黄芪抗PF的药理分析，黄芪可以通过调节炎症、减少氧化应激、抑制腹膜间皮细胞(Peritoneal mesothelial cells，PMC)发生上皮间充质转化(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)、改善代谢障碍、调控PMC凋亡、调节促纤维化因子来干预PF的进程。结论 黄芪中含有的有效成分具有较高的抗纤维化活性，能多方位、多靶点地保护腹膜结构和功能的完整性。
关键词：黄芪;炎症;氧化应激;EMT;代谢障碍;腹膜纤维化
论文《黄芪干预腹膜纤维化作用机制的研究进展》发表在《中华中医药学刊》，版权归《中华中医药学刊》所有。本文来自网络平台，仅供参考。
腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)因其具有操作简便、价格低廉、安全有效等优势，已逐渐成为终末期肾病患者的首选治疗方法。但长期的PD会使PD患者钾离子大量缺失，诱发低钾血症，引起炎症感染，从而使得PMC发生EMT、PMC脱落、细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的过度沉积及新血管的生成，促进腹膜结构和功能的改变，最终引起腹膜纤维化(Peritoneal fibrosis，PF)。PF是PD发生超滤衰竭的主要原因，也是患者退出PD治疗的重要原因。目前临床尚无防治PD相关PF的特效治疗，而中药黄芪具有调节免疫、抗炎、抗氧化应激、保护腹膜功能的作用，在抗纤维化方面具有独特优势。本文将结合中医理论和现代药理学分析、总结黄芪干预PD相关PF的作用机制，以期为后续中药防治PF提供理论依据。
1 对腹膜透析相关腹膜纤维化的认识
在中医古籍中，没有腹膜纤维化之说，但PD相关PF的患者一般处于肾脏病终末期阶段，与肾密切相关。著名肾病学专家王永钧教授结合中医理论，认为肾纤维化是肾气亏虚，邪气稽留，久病入络，痰瘀胶结日久，聚集于肾络而成;从微观辨证上提出肾纤维化可归属于“肾内微型癥积”。孟立锋团队通过比较腹膜纤维化与肾纤维化形态学改变特点，以“肾络癥积”为切入点，将PF腹膜组织增厚、EMC过度沉积及新生血管生成等病理形态学改变与中医学有关癥积的描述进行类比，提出PF也可归属于中医“癥积”的范畴。PD过程中，患者腹腔长期反复注入大量透析液并留置一段时间，造成“水湿困脾”之象，水湿则气机运行不畅，土不制水，致脾气亏虚;脾虚日久，使得清浊混合、脉道壅遏，痰湿和瘀血之邪停聚互结于络脉，积聚成形损伤腹膜。
现代医学认为PF是因为长期PD后PMC蛋白聚糖生产发生变化，使得PMC结构和功能改变，PMC层完整性被破坏，最终导致腹膜间皮下致密区纤维化伴增厚。PD相关PF发病机制较为复杂，尚未明确。目前研究认为PD相关PF的机制主要涉及腹膜炎、氧化应激、腹膜间皮细胞EMT、ECM过度沉积、新生血管生成。综上，在对PD相关PF的认识上中西医均有其独特见解，中西医协同治疗该病已成目前趋势。
2 黄芪防治PD相关PF的中医理论依据
《景岳全书·积聚》曰：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”现代医家结合中医经典与现代医理，认为PD相关PF是腹腔在外邪及药毒的影响下造成患者脾肾亏虚，使痰湿和瘀血之邪停聚互结于腹腔受损络脉处而成。故PD相关PF的病位在脾肾、为本虚标实之证，脾肾亏虚、痰瘀互结为其基本病机，以健脾益肾、祛瘀化痰为主要治法。黄芪的药用价值最早记载于《五十二种病症处方集》，是一味经典的补气中药，味甘、性温、归脾肺二经。追溯本草专著和历代名家医案，黄芪具有升阳补气、利尿消肿、行滞通痹等功效。明代医家李东垣曾言“既补三焦，实卫气，脾胃一虚，肺气先绝，必用黄芪……以益元气而补三焦”，提出黄芪为补益肺、脾、肾虚损之药。《本经逢原》记载：“黄芪性虽温补，而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也”，说明黄芪有补益气血、通利血脉的作用。因此，从中医理论分析，认为黄芪可以应用于PD相关PF的治疗。
3 黄芪防治PD相关PF的现代药理成分
目前已从黄芪中分离出皂苷、类黄酮和多糖等多种活性成分。皂苷类包括黄芪皂苷、异黄芪皂苷、乙酰黄芪甲苷、环黄芪甲苷、大豆皂苷等。其中黄芪甲苷是皂苷类的主要成分，常用作黄芪的定性和定量指标，具有抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡、抗纤维化等作用。黄酮类化合物包括黄酮醇、山柰酚、芒柄花素等，具有抗菌、抗氧化的作用。黄酮类化合物还被证实对组织纤维化具有抑制作用。多糖又称黄芪多糖，主要成分包括阿拉伯糖、果糖、葡萄糖和甘露糖。黄芪多糖能有效抑制纤维化的发展。此外，黄芪还包含氨基酸、生物碱、维生素等小分子物质，含有氨基酸的腹透液有抑制腹膜间皮损伤、腹膜再生血管生成和纤维化的效果。
4 黄芪防治PD相关PF的作用机制研究
4.1 减少炎症反应
炎症反应是PF发生发展过程中一个重要的诱因，抑制炎症可以有效干预PF的进程。黄芪甲苷可以通过促进中性粒细胞外渗到腹膜，升高细菌清除率，从而干预腹膜炎症的发生。有研究表明，添加了黄芪的腹膜透析液可提高PD患者腹腔巨噬细胞的活性和细胞吞噬功能，增强腹腔局部免疫预防，以此来防治腹膜炎。王红等在对PD患者静脉滴注黄芪注射液的临床分析发现，黄芪能降低白介素-1(Interleukin-1，IL-1)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)等炎症指标。LIZ等研究也证明黄芪可以减少大鼠腹膜间皮下细胞层中单核细胞趋化蛋白-1的表达和巨噬细胞的聚集，减少腹膜中转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)的产生，从而抑制腹膜炎症反应和纤维化。
4.2 抑制氧化应激反应
氧化应激是指氧化系统的平衡被破坏和抗氧化机制不足引起组织损伤的应激反应。PD使PD患者腹膜组织长时间暴露在非生物相容性腹透液中，导致活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的积累，从而增强氧化应激反应。黄芪可以通过抑制NADPH氧化酶依赖性ROS的形成，减少氧化应激，预防PF。史俊团队在对黄芪甲苷抑制高糖腹透液诱导PMC氧化应激的细胞实验发现，黄芪甲苷可以减少ROS的生成，抑制氧化应激，干预PMC发生EMT。李正红等通过实验证明，黄芪甲苷能减少线粒体膜电位去极化，增加线粒体膜电位，进而改善高糖腹透液诱导的PMC线粒体氧化应激损伤，保护PMC结构和功能的稳定。同时，也有临床研究证实，黄芪注射液静脉滴注3个月后，PD患者血清中抗氧化指标谷胱甘肽和超氧化物歧化酶较治疗前增加，脂质过氧化的终产物丙二醛较治疗前减少。
4.3 干预腹膜间皮细胞EMT
EMT不是一个单一的程序，而是一个多步骤的过程，是上皮细胞通过多种生物过程获得间充质细胞表型，从而增强迁移能力、侵袭性、自我更新特性并增加ECM的产生的过程。腹膜长期暴露于腹膜透析液中，可调控肾素-血管紧张素系统、TGF-β/Smads、Akt、Wnt/β-catenin等多个信号通路，促进PMC发生EMT。
1. 抑制肾素-血管紧张素系统激活：血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)能诱导各种细胞发生转分化，高糖腹透液可以通过诱导肾素-血管紧张素系统的激活，引起PMC发生EMT。徐家云等发现黄芪注射液可以抑制Ang Ⅱ诱导PMC早期EMT的标志蛋白平滑肌肌动蛋白(Alpha-smooth muscle actin，α-SMA)上调，E-钙黏蛋白(E-Cadherin)下调。
2. 下调TGF-β/Smads信号通路：TGF-β/Smads通路是PD相关PF发展中较常见的信号通路。高糖腹透液可以激活TGF-β/Smads通路，诱导PMC发生EMT。黄芪可直接抑制TGF-β1的表达，并作用于Smads信号转导通路正、负反馈环路中的Smad2/3、Smad7关键信号蛋白，逆转α-SMA的高表达和E-Cadherin的低表达，从而抑制PMC发生EMT。
3. 下调Akt信号通路：Akt通路属于TGF-β下游的非smad依赖性通路，Akt信号通路在PMC发生EMT，促进PD相关PF的过程中发挥重要作用。黄芪甲苷作为黄芪的活性成分能在一定程度上减少Akt下游蛋白p-Akt、p-GSK-3β、p-mTOR蛋白表达，抑制Akt信号通路活化，降解β-连环蛋白(β-catenin)，达到逆转PMC发生EMT的目的。
4. 下调Wnt/β-catenin信号通路：Wnt/β-catenin通路是参与腹膜间皮细胞EMT的经典信号通路，高糖腹透液可诱导Wnt蛋白表达增加，使β-catenin磷酸化，引起EMT的发生。黄芪可以通过稳定GSK-3β/β-catenin复合物、抑制β连环蛋白的核易位来降解β-catenin，还能通过增强Smad7的表达降解β-catenin，从而达到抑制PMC的EMT。
4.4 改善腹膜间皮细胞代谢障碍
PD患者长时间进行PD治疗会引起代谢紊乱，对机体造成二次伤害。黄芪皂苷可以通过抑制TGF-β/Smads信号通路激活，上调大鼠血清中钙含量，降低血清中肌酐、磷、甲状旁腺激素、尿素氮含量，从而改善PD大鼠钙磷代谢平衡，提高PD患者预后。有研究发现PD患者会出现血液中转铁蛋白减少，腹膜转铁蛋白沉积，提示长期PD可能引起PD患者发生铁代谢异常。铁代谢紊乱会促进组织损伤和纤维化疾病的发生。曹慧敏等通过实验研究，证实高糖腹透液在诱导PMC损伤模型时存在铁死亡的现象;并且黄芪甲苷可以通过减少PMC内Fe²+、ROS的含量，提高胱氨酸/谷氨酸反向转运体(xCT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)的活性来拮抗高糖腹透液诱导的PMC铁死亡，从而防止PMC损伤，达到抑制PD相关PF的目的。
4.5 调控腹膜间皮细胞凋亡
高糖腹透液长时间与腹膜组织接触会诱导PMC凋亡，PMC凋亡是PD相关PF发生的直接因素。张苗等通过在腹透液中添加黄芪注射液的细胞实验，首次证明黄芪能有效拮抗腹透液诱导的PMC凋亡。赵君谊等经过研究，进一步证实黄芪多糖可能通过下调Bcl-2、Bax和cleaved Caspase-3线粒体途径凋亡相关蛋白，有效抑制腹透液导致的PMC凋亡。细胞凋亡可以通过促进线粒体生物合成来减少，促进线粒体生物合成对于减少氧化损伤和维持细胞功能尤为重要。LIZ H等通过体内和体外实验，证明黄芪总皂苷可以升高线粒体的膜电位，增加线粒体合成，从而抑制PMC凋亡和纤维化相关蛋白，并减少原纤维胶原合成和纤维组织增殖，从而减弱PF的程度。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(Peroxisome proliferator activating receptor gamma coactivator 1α，PGC-1α)是线粒体合成和氧化代谢的主要调节因子。XIEM等也通过研究，证实黄芪甲苷可以通过减少PGC-1α的泛素化来上调PGC-1α的表达，进而促进线粒体合成以减少PMC凋亡，最终有效缓解PF。
4.6 调节促纤维化因子的表达
细胞因子是在体内经过旁分泌、自分泌或内分泌等方式，参与机体各种生理功能，发挥多效性、协同性、拮抗性等作用的蛋白质。长期PD会诱导PMC产生转化生长因子-β1(Transforming growth factor-beta，TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)、结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor，CTGF)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)等促纤维化细胞因子。TGF-β1可调节细胞增殖和分化，促进ECM的形成，是PF发病机制中最关键的细胞因子。bFGF能促进新生血管和成纤维细胞生成，参与了PF的发生。CTGF可以通过诱导成纤维细胞、肌成纤维细胞的积累和血管生成，介导PF的发病机制。VEGF是血管生成的关键因子，在腹膜新生血管形成中起重要作用。有研究证明，黄芪注射液能有效拮抗腹透液诱导PMC中TGF-β1、bFGF的过度表达。张苗等通过细胞实验，发现黄芪注射液能抑制PD环境下PMC中VEGF的过度分泌，从而保护PD患者腹膜结构和功能的稳定性。同样地，杨劲松等也通过实验证实，黄芪甲苷能减少高糖腹透液作用下PMC分泌TGF-β1、CTGF、VEGF，保护腹膜组织受损，从而延缓PF的发展进程。LIZH等进一步证明黄芪可以抑制单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)的表达，阻抑单核细胞/巨噬细胞的募集和活化，从而减少腹膜透析中TGF-β1的产生。
5 讨论
PF是PD患者腹膜发生超滤衰竭的重要原因，也是PD患者退出PD的重要原因。由于目前存在对PF的发病机制认识的局限性和治疗方法选择的单一性，因此，尚缺乏有效的方法来预防或延迟PF这种病理过程。而中药在疾病治疗方面具有价格低廉、安全有效、多方位、多靶点等作用，应用传统中药防治PD相关PF是目前医学研究热点。中医认为PF的基本病机为脾肾亏虚、痰瘀互结，而中药黄芪为“补气圣药”，有益脾肾、通利血脉的作用，从中医理论分析，应用黄芪治疗PD相关PF具有可行性。同时，随着逐渐分析黄芪的现代药理成分，发现黄芪含有皂苷、类黄酮和多糖等多种有效活性成分，这些成分可通过下调肾素-血管紧张素系统、TGF-β/Smads、Akt、Wnt/β-catenin等信号通路干预PMC发生EMT、减少炎症反应、抑制氧化应激、改善细胞代谢障碍、调控细胞凋亡、调节促纤维化因子表达，延缓PD相关PF的发生发展。
虽然目前黄芪防治PD相关PF取得相关研究进展，但仍存在部分问题：(1)缺乏严谨的实验证明黄芪治疗PF各机制之间的联系，研究方法较为单一;(2)研究主要集中在基础实验，缺少临床试验。因此，今后需结合多组学研究方法，探究黄芪治疗PF各机制间的联系;注重黄芪防治PD相关PF的临床研究，增加后续研究的广度和深度，为中医防治PD相关PF的独特优势提供理论依据。
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