非乙醇性脂肪性肝病合并糖尿病与肝功能转氨酶相关性研究进展

来源：核心期刊咨询网核心期刊论文2013-10-29 13:571

摘要：关键词：非乙醇性脂肪性肝病；2型糖尿病；转氨酶；发病机制 非乙醇性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的概念是一类不具有过量饮酒史，病理特征为肝细胞脂肪变性以及肝脏间质脂质贮积的临床综合征，常并发2型糖尿病，据统计NAFLD合并2

　　关键词：非乙醇性脂肪性肝病；2型糖尿病；转氨酶；发病机制
　　非乙醇性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的概念是一类不具有过量饮酒史，病理特征为肝细胞脂肪变性以及肝脏间质脂质贮积的临床综合征，常并发2型糖尿病，据统计NAFLD合并2型糖尿病患者NAFLD的患病率为50.5%。NAFLD合并2型糖尿病患者大多存在肝酶，尤其是ALT的异常，近年来已对此机制有较多的研究，本综述对此进行概述。

　　1 概述非乙醇性脂肪性肝病
　　（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的概念是一类不具有过量饮酒史，病理特征为肝细胞脂肪变性以及肝脏间质脂质贮积的临床综合征，其疾病谱中包含有：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化甚至肝癌等[1]。近年来由于我国居民的生活方式以及饮食结构等的改变，NAFLD的发病率在我国呈逐年上升趋势[2]。而在国际上，大量的国外临床流行病学调查研究显示，目前NAFLD作为一种慢性肝病已是呈全球化的趋势[3]。即使非肥胖的2型糖尿病患者NAFLD的患病率为50.5%，远高于普通人群的10%～24%[4]。研究同样证实，NAFLD与糖尿病、胰岛素抵抗（IR）、血脂异常、高血压病和肥胖等因素密切相关，因而NAFLD也随着2型糖尿病、肥胖、血脂异常等代谢紊乱性疾病发病率的增加而越来越引起临床的重视[5]。丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）是反映肝功能的一种重要的指标，同时也可以反映肝脏内脂肪沉积的严重程度，因此被认为是诊断NAFLD的重要指标之一[6]。近年来研究发现，NAFLD已成为无症状性转氨酶升高的首要病因，部分病例甚至还会进展至终末期肝病，某些病例甚至可能与肝脏肿瘤有相关性[7]。进一步研究也发现NAFLD所导致的肝脏脂肪沉积，也参与了2型糖尿病的发病过程，被认为是重要的发病机制之一[8]。因此临床目前提出早期干预NAFLD对于积极预防2型糖尿病的发生具有重要意义，而肝酶，尤其是ALT，是反映NAFLD严重程度的重要指标[9]。

　　2 NAFLD合并糖尿病转氨酶异常的发病机制
　　ALT是一种参与细胞内蛋白质代谢的氨基转移酶，存在于所有器官和组织细胞中，但在肝脏含量最为丰富。因此ALT被认为是一个经典的检测肝损害的标准，通常被认为是与急慢性肝脏疾病，如病毒性肝炎、药物性肝炎、乙醇性或非乙醇性肝硬化等相关，所以血清ALT水平通常被临床应用为显示肝功能的重要的生化指标。ALT 通常用作诊断非乙醇性肝疾病，ALT在病毒性肝炎、肝硬化、药物性肝炎等急慢性肝损害中，其血清活性均特异性升高[10]。生理学研究证实，ALT主要存在于细胞浆内，其细胞内浓度比血清要高于1 000～3 000倍[11]。临床病理显示，超过1%的肝细胞出现坏死，就可以使机体的血清转氨酶增高1倍[12]。同时有临床研究显示，NAFLD患者的ALT、ALP、γ-GT等转氨酶指标却显著高于未合并NAFLD的患者[13]。 NAFLD患者存在肝脏细胞损害，其机制可能与胰岛素抵抗导致活性氧增加和线粒体功能不全，一些细胞因子和激素增加，如肿瘤坏死因子（TNF）、瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素等使脂肪化的肝脏发生炎性反应、坏死和纤维化相关[14]。不少研究认为ALT与NAFLD的发生独立相关，很多研究也证实了这一点。ALT被认为是NAFLD的一种标志[15]。就目前而言NAFLD合并2型糖尿病患病风险和ALT水平之间相关的可能机制主要有3点：①血清ALT水平的升高反映了肝脏脂肪的变化，而肝脏脂肪沉积是2型糖尿病发生前的病理生理改变之一。在动物模型中发现慢性高胰岛素血症使肝脏对胰岛素抑制糖异生的作用产生相对抵抗，表现为不能增加胰岛素受体亚单位-2，以及由于上调固醇调节元件结合蛋白1c使脂肪生成增加[16]。通过该机制，高胰岛素血症能直接导致肝脏胰岛素抵抗的产生和相关脂肪代谢的变化。同时由于胰岛素抑制编码糖异生酶的基因，而ALT是一个糖异生酶，则ALT有可能是胰岛素信号传导受损的一个标志，而与肝脏损伤不相关[17]。②脂肪在肝脏的异位沉积，其临床表现为肝脏标记物浓度的升高，这一点也提示了其他器官对脂肪渗透的广泛易感性，如骨骼肌、心肌和胰腺。脂肪在这些器官的沉积，尤其是肌肉和胰腺等组织，通过脂毒性作用使个体易患糖尿病[18]。③有研究表明肝脏脂肪沉积是肝脏对前炎性反应细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）的特征性反应，而炎性反应因子TNF-α和IL-6能影响肝脏脂肪酸代谢而发生脂肪肝[19]。同时脂肪在肝脏的沉积能够进一步刺激细胞因子的产生。

　　3 目前NAFLD合并糖尿病转氨酶异常的相关临床试验近年来国外研究发现在NAFLD合并2型糖尿病中发现ALT升高[11]。