滴眼液治疗眼底疾病的最新研究进展

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摘要：关键词：滴眼液 眼后节疾病 摘要：在眼底病治疗方式研究中，滴眼液的研制相对较少。因为眼部各种屏障的存在，传统意义上的滴眼液很难到达眼底，更遑论达到有效治疗浓度。因此，人们的目光多投向其他给药途径或各种释药系统。但施图伦研制成功了，大量实验证

　　关键词：滴眼液   眼后节疾病

　　摘要：在眼底病治疗方式研究中，滴眼液的研制相对较少。因为眼部各种屏障的存在，传统意义上的滴眼液很难到达眼底，更遑论达到有效治疗浓度。因此，人们的目光多投向其他给药途径或各种释药系统。但施图伦研制成功了，大量实验证明它可以用于眼底疾病。这说明眼底疾病不是滴眼液的禁区，为此，我写了这篇综述，以系统了解滴眼液治疗眼底疾病的进展。

　　目前，关于眼后节疾病的治疗研究是眼科学的热点。大部分眼底疾病造成的影响是不可逆的，许多人因此而视力下降或致盲，在心理和物质方面给家庭和社会带来沉重负担。形形色色的药物、手术、各种替代疗法被研究，以其解决部分难题。与其他治疗方式相比，滴眼液操作简单、价格低廉、安全性高、副作用少，是眼科目前最常使用的给药方式，约占上市产品的70％。然而，相对于治疗眼前节疾病众多的滴眼液，施图伦是目前唯一证实对眼后节疾病有效的滴眼液。这不得不引起人深思，既然滴眼液优点很多，为什么治疗眼后节疾病的滴眼液很少？为什么施图伦可以治疗眼后节疾病？

　　1.眼球的特殊解剖结构建立了各种眼部屏障

　　根据眼部独特的解剖和生理，滴眼剂在眼局部的吸收有极大的挑战性。它的静态屏障包括角膜、巩膜、血--水屏障和血--视网膜屏障；动态屏障包括脉络膜、结膜的血液流动，淋巴回流和泪液稀释等（1）。

　　1.1泪膜屏障  泪膜屏障与局部用药的生物利用度负相关，也是影响药物渗透的第一道屏障。泪膜屏障包括导流、瞬目、泪膜、泪液更新率和催泪作用等(2)。据估计人类泪液体积是7μl, 而结膜囊可容纳滴眼液30μl 。泪液更新速率为1μl?min-1, 绝大部分滴眼液滴入眼部后 15–30 s 将被清除。再者，药物直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流入鼻腔后吸收，到达眼内组织的有效剂量可能不足5% (3)。即使药物改变剂型，从其它给药系统如微球、脂质体中持续释放到泪液中也只能使药物在眼部的生物利用度达到10％（4）。

　　1.2角膜  角膜作为一种机械性屏障保护眼部组织并限制外源性物质的进入。它由上皮细胞层、前弹力层、基质层、后弹力层、内皮细胞层组成。上皮细胞层约占整个角膜厚度的10% ，但细胞总量约为角膜细胞的90%。作为亲脂性组织，它对亲水性药物的局部渗透造成极大的障碍。此外，上皮细胞层的表面细胞侧壁之间由粘连小带连接，这种粘连小带紧接角膜前的泪膜，共同延缓药物的渗透。基质层由胶原纤维构成，约占整个角膜厚度的90% ，与上皮层相反，基质层富含水分，延缓亲脂性药物的吸收。因此，作为眼部的第二道屏障，上皮细胞和内皮细胞富于脂类，脂溶性和非极性物质易于通过，而基质层则较易被水溶性物质和极性物质通过。所以理想的渗透性药物必须具有双相溶解性，即既有水溶性，又有脂溶性（5）。

　　1.3结膜  结膜富含血管和淋巴，药物吸收后进入血液循环而降低治疗前节病的生物利用度。结膜上皮层间紧密连接也延缓亲水分子的积极移动 (6).

　　1.4巩膜  巩膜几乎全由胶原纤维组成，它源于角膜缘，包绕角膜外的整个眼球，表面积约占整个眼球的10/11。 巩膜的通透性良好，Bill（1965）报告：当注射大分子的白蛋白和糊精到兔眼的脉络膜上间隙时，这些物质能够顺利通过巩膜到达眼球壁外。近年来某些研究认为通过巩膜的药物渗透率与分子半径相反，即线性蛋白比球形蛋白的渗透性差(7)。还有一些研究认为药物的分子极性影响巩膜的渗透性，因为与带负电荷的蛋白多糖绑定，带正电荷的分子渗透性较差（8）。

　　1.5血-房水屏障  血-房水屏障由睫状体的血管内皮细胞和无色素睫状上皮层的紧密连接构成，阻止大分子物质进入房水。但此屏障不是绝对的，中等大的分子和水溶性物质能以各种不同的速率通过屏障。相对而言，脂溶性物质较易通过毛细血管壁进入房水。

　　1.6血-视网膜屏障  血-视网膜屏障（BRB）由内屏障和外屏障组成。内屏障为视网膜毛细血管内皮细胞及其连接构成，外屏障则由脉络膜毛细血管基底膜、Bruch膜、视网膜色素上皮细胞间的连接组成。BRB的通透性分为内向通透性和外向通透性，前者是物质经BRB透入神经视网膜，后者是指物质由神经视网膜到达视网膜毛细血管或脉络膜。因视网膜毛细血管内皮细胞的单向主动运输及视网膜色素上皮泵的作用，内向通透性明显低于外向通透性（9）。

　　2、眼后节给药途径

　　目前一般采用4种途径向眼后节转运药物--局部给药、全身给药、眼周给药和眼内给药（10）。

　　局部给药包括滴眼液、眼膏、脂质体、微粒等剂型，它们可以穿过结膜弥散透过巩膜进而进入眼内组织，但由于上述屏障存在，这种典型的方法在眼后节的玻璃体、视网膜、脉络膜并不能达到有效浓度。目前治疗眼后节疾病唯一证明有效的滴眼液是七叶洋地黄双苷滴眼液。近年，日本有关于用核酸滴眼液治疗老年性黄斑变性（AMD）研究（11），至于是否能像施图伦一样得到大家认可，尚需进一步试验。

　　全身给药包括口服药、静滴等，虽然它们可将药物运送至眼后部，但由于较大的剂量经常不可避免地产生明显的副作用，这点一直为人所诟病。

　　眼周给药包括结膜下给药、眼球筋膜下给药和球后给药等，药物包括抗生素、激素、免疫抑制剂等，多用于术中或术后，给药次数受限且风险较高。

　　眼内给药包括各种玻璃体植入装置，玻璃体内注射则是将药物运送至眼后节组织的最直接的方法。植入装置优点众多：①眼部滞留时间长，无需多次给药，药物利用度高；②给药量准确，药物不会随泪液流失；③缓慢或恒速释药；④全身吸收少；⑤植人玻璃体可减少药物的毒性并延长药物作用时间（12）。其缺点：①异物感；②需手术植入玻璃体和取出；③无菌要求严格；④无毒，并能够被生物降解。玻璃体内注射常用药物包括曲安奈德、雷珠单抗、贝伐单抗等，主要用于黄斑水肿、视网膜血管性疾病、老年性黄斑变性等。它固然有其优点，但也容易造成视网膜脱离、出血，眼内炎和白内障等。

　　3、眼部释药系统

　　眼部释药系统目前研究较多，成效显著。根据释药系统不同，可选择不同的给药途径。以下是现阶段的释药系统：

　　1、凝胶系统 （1）生物黏附性凝胶

　　（2）在位形成凝胶：

　　①PH敏感型

　　②温度敏感型

　　③离子敏感型

　　④混合型

　　2、胶粒系统 脂质体、纳米粒、微乳

　　3、微粒系统 微型胶囊、微球体、毫微粒体

　　4、植入系统 干细胞

　　5、基因治疗 腺病毒p21基因

　　6、其它 眼部电控药物离子导入、前体药、羊膜

　　4、施图伦的应用

　　施图伦滴眼液通用名是七叶洋地黄双苷滴眼液 。由Pharma Stulln GmbH生产，适应证是黄斑变性和各种类型的眼疲劳。施图伦滴眼液的主要成分是洋地黄和七叶亭苷，二者均为血管活性药物，临床主要用于治疗黄斑变性，干眼，视疲劳。SIMON等（1961）的研究发现洋地黄有激活色素上皮酶（例如钠—钾激活ATP 酶）的作用，这样就能增强色素上皮细胞功能，从而增强其消化吞噬感光细胞外节物质的作用，同时增加输送营养物质，保证感光细胞的能量供应，及时消除代谢产物，减少或不发生色素上皮胞浆中的消化不全的残余体，不再发生（或少发生）消化残屑，不至于发生玻璃膜基底的沉积、增厚而形成的玻璃膜疣，保护感光细胞及脉络膜毛细血管，使视网膜不受损害，不致萎缩，避免或减轻黄斑变性（13）。

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