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医师职称论文心力衰竭的基因治疗研究

来源:核心期刊咨询网时间:2016-08-15 10:1812

摘要:这篇医师职称论文发表了心理衰竭的基因治疗研究,心理衰竭是一种危害性很大的心血管疾病,给人类生命造成威胁,从基因治疗的角度能够达到治疗的目的,通过导入不同的基因,达到治疗的目的,以下是治疗这种疾病的目的,论文将治疗方法总结如下。

  这篇医师职称论文发表了心理衰竭的基因治疗研究,心理衰竭是一种危害性很大的心血管疾病,给人类生命造成威胁,从基因治疗的角度能够达到治疗的目的,通过导入不同的基因,达到治疗的目的,以下是治疗这种疾病的目的,论文将治疗方法总结如下。

医师职称论文

  摘要:心力衰竭是各种心血管疾病死亡的主要原因之一,现代认为心力衰竭与心肌细胞某些先天基因表达、调控异常有关。心力衰竭的基因治疗主要是通过转移和表达特异的基因,将目的基因导入靶细胞,纠正或补偿失去正常功能的蛋白质,抑制不利基因的表达。根据心力衰竭时神经内分泌、细胞因子的改变,从病因学角度,导入不同的基因,以达到治疗心衰的目的。基因治疗有望成为心力衰竭新的治疗途径,本文就此方面的研究进展作一综述。

  关键词:医师职称论文,心力衰竭,基因治疗,心肌细胞

  心力衰竭是各种心血管疾病死亡的主要原因之一,是严重危害人们健康的疾病。心力衰竭的治疗主要采用药物疗法,目前已经能够用药物较好的控制,但是不能从根本上治疗心力衰竭。随着分子生物学发展以及对人类基因的研究进展,现代认为心力衰竭与心肌细胞某些先天基因表达、调控异常有关。应用基因治疗心力衰竭已经成为一个新的前景。现在基因治疗心力衰竭在动物试验模型中获得成功,并已成功的应用于人的心脏,开辟了基因治疗的新时代。心力衰竭的基因治疗主要是通过转移和表达特异的基因,将目的基因导入靶细胞,纠正或补偿失去正常功能的蛋白质,抑制不利基因的表达。根据心力衰竭时神经内分泌、细胞因子的改变,从病因学角度,导入不同的基因,以达到治疗心衰的目的。其治疗方法如下。

  1β-肾上腺素能信号传递系统与基因治疗

  心力衰竭时,交感神经活动增强,β-肾上腺素能信号传递系统缺陷,包括:β-受体密度下调,β-肾上腺素能受体解偶联,β-肾上腺素能受体激酶(βARK1)上调。从而使心肌收缩力减退,心功能减弱,在心力衰竭的发生、发展中起重要作用。因此,增加β-受体密度,维持肾上腺能受体功能,可以改善心功能,延缓心力衰竭发展。转基因技术是一种改变β-肾上腺素能受体有效的方法。腺病毒介导的人β-肾上腺受体基因或βARK1抑制基因导入心肌细胞,可以纠正β-肾上腺素能受体信号传递系统的缺陷。Eckhart等利用基因转移技术,将β-肾上腺素能受体基因导入心肌细胞,增加β-肾上腺素能受体表达,从而增强其功能,结果心肌细胞收缩力增强,抑制了心肌衰竭的发展[1]。Mauric等将含心肌蛋白凝蛋白重链(β-MHC)启动子携带β-肾上腺素能受体的质粒DNA导入小鼠受精卵,建立转基因小鼠。结果小鼠心肌β-肾上腺素能受体表达增加,β-肾上腺素能受体上调,功能增强[2]。国外关于βARK1研究的较多,βARK1是G蛋白介导的受体激酶家族,它可使β-肾上腺素能受体磷酸化,而丧失功能,β-肾上腺素能受体密度下调,最终β-肾上腺素能受体信号传递系统缺陷。心力衰竭时βARK1活动增强,因此用βARK1抑制因子基因,以腺病毒为载体,导入心肌细胞,使β-肾上腺素能受体上调,β-肾上腺素能受体功能恢复正常,使心力衰竭得到控制。White等在兔的心肌梗死模型中导入βARK1阻滞剂及βARKct基因,结果β-肾上腺素能受体信号传递系统功能增强,阻止心肌梗死进一步发展,延缓了心肌梗死后心力衰竭的发生。实验证明,体内β-肾上腺素能受体转基因治理,可以纠正压力负荷过重引起的心功能障碍,预防和治疗心力衰竭[3]。

  2心肌肌质网Ca2+-ATP酶(SERCA2α)的表达与基因治疗

  Ca2+作为第二信使,在心肌兴奋收缩耦联中起重要作用。心肌细胞中Ca2+平衡的主要调节酶是SERCA2α,该酶促进Ca2+存储、运转和释放,直接影响心肌的兴奋-收缩耦联过程,影响心肌的收缩和舒张功能。在心室舒张期时,SERCA2α消耗一分子ATP,将两分子Ca2+由细胞质泵入肌浆网,降低细胞质游离Ca2+浓度,降低心室舒张压,有利于心肌收缩。研究发现,Ca2+运输异常,与心肌收缩功能障碍有关。心力衰竭时,Ca2+运输异常,SERCA2α活动减弱,SERCA2α/受磷蛋白比例下降,Ca2+进入肌质网功能紊乱,影响心肌收缩功能。DelMonteF等将asPL基因导入心肌细胞,减少受磷蛋白对SERCA2α的抑制作用,增强SERCA2α活性。结果肌质网Ca2+运转恢复正常,恢复心肌收缩能力,心功能改善,心力衰竭症状减轻。也可以用腺病毒将SERCA2α基因导入心衰细胞中,在细胞中表达SERCA2α,使Ca2+恢复平衡,心肌收缩能力增强,改善心功能[4]。

  3细胞凋亡与基因治疗

  研究发现,细胞凋亡是心力衰竭发生发展的一个原因。凋亡相关基因参与了心肌损伤过程,目前已知的促进凋亡的基因有ced基因家族p53,Fas,caspase3,抑制心肌细胞凋亡能有效治疗心力衰竭。研究表明,用腺病毒载体将bc1-2导入大鼠心肌细胞,可抑制P53基因导入的细胞凋亡,使心功能得到改善。用P38α突变的负性优势基因转移,亦可消除心肌细胞中P38a诱导的细胞凋亡。Caspase3在心力衰竭中活动增强,它能够破坏心肌肌小结结构,影响心肌收缩,并激活细胞凋亡,促进心力衰竭发展[5]。因此基因治疗能抑制心肌细胞凋亡,延缓和治疗心力衰竭,改善心脏功能。

  4调节心肌肥厚相关基因表达水平

  心力衰竭不仅是外周血流动力学改变和心肌收缩力下降的问题,而且是压力负荷刺激下,神经内分泌的激活,异常基因的表达。在心肌压力超负荷刺激的早期,心肌细胞的源癌基因:myc、c-fos、ras出现快速、短暂的表达;在持续刺激下,细胞内胎儿收缩蛋白基因(s.q-actin)、心肌凝蛋白重链(β-MHC)、肿瘤坏死因子(TNF)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)激活,基因转录,蛋白质合成,导致心肌肥大。这些异常基因表达的蛋白质,无收缩功能,且肥大的心肌细胞寿命短,易产生心力衰竭。抑制这些基因的表达,可抑制心肌细胞肥大。有研究发现,α-MHC基因表达水平下降是心力衰竭心肌收缩力减退的分子基础之一,于是将α-MHC基因导入异常心肌细胞,增加α-MHC蛋白的合成,从而增加这些细胞的收缩力[6]。国外有报道,心力衰竭时α-MHC/β-MHC比值下降,导致心肌肥厚,心肌收缩力减退。可通过增加α-MHC基因的表达,减少β-MHC基因表达,使α-MHC/β-MHC比值增加,抑制心肌肥大,改善心功能,治疗心力衰竭[7]。

  5分子心肌成形术与基因治疗

  分子心肌成形术,即心肌成纤维细胞肌原化。也就是经基因转导,改造非心肌细胞为具有收缩功能的心肌细胞。有收缩功能的心肌细胞数量减少,成纤维细胞增多,是心力衰竭发生的一个原因。因此,将具有收缩功能的蛋白质基因导入成纤维细胞,使其表达收缩蛋白,转变成骨骼肌样细胞,也就是把非收缩功能的细胞改变为有收缩功能的细胞,从而增加心肌收缩力,改善心功能。Tam等用携带MyoD基因的逆转录病毒载体转染大鼠成纤维细胞,结果有95%纤维细胞表达MyoD基因。

  6促血管成长因子与基因治疗

  心力衰竭时,心肌细胞肥大,血管床相对减少,心肌缺血缺氧,加重心力衰竭的发生发展。增加心肌血液供应,纠正心肌缺氧,是治疗心力衰竭的一个方法。最新研究报道,Leotta等用腺病毒介导血管内皮细胞生长因子基因由血管壁导入血管内皮细胞,促进血管生成,增加缺血区血液供应,改善心肌供血[8]。Maisch等用人肝细胞生长因子(hHGF)基因,导入兔缺血模型,产生同样效果[9]。此外,国外有人用腺病毒介导成纤维细胞生长因子-4(FGF-4)基因,在血管平滑肌(VSMC)内表达,抑制VSMC增殖,应用于扩张型心肌病心力衰竭[10]。对于促血管生成的基因治疗有望改善心肌血液供应和心脏功能。

  7心室重构与基因治疗

  对心肌纤维化,心肌重构机制的认识,以及对心力衰竭发生发展机制的研究发现,抑制心肌重构,是增强心功能、延缓心力衰竭发展的一个有效治疗方法。Li等研究发现,基质-金属蛋白酶(MMPs)是心力衰竭心肌细胞发生重构的一个有力的促进因子。MMPs受细胞因子、生长因子的调节;主要有细胞外MMPs诱导因子,β-生长因子。通过调节这些因子,抑制MMPs的活动,可抑制心肌重构[11]。具体的治疗方法有待进一步探讨。

  8免疫抑制与基因治疗

  心脏移植是在心力衰竭末期的一种治疗方法,移植排斥反应是它主要的难点。有人认为,可通过导入抑制免疫反应的基因:如TGF-B基因、IL-10基因,可以防止移植排斥反应。心力衰竭的基因治疗广泛应用于临床还有许多问题尚待解决。目前应用的基因治疗方法均不理想。如外源基因对心肌细胞的转染率低,不能在心肌细胞内长期稳定的表达,对心肌细胞靶向性不强;用注射方式导入靶基因,易损伤心肌,且转染率低,仅见于注射部位;用腺病毒携带外源基因虽然转染率高,但是3~4周后,产生免疫反应,基因表达减少,限制了此型病毒的应用。在今后的心力衰竭基因治疗的研究中,着重在于建立简便、安全、对心肌细胞的靶向性高、转染率高的基因转移载体系统,使目的基因能够在靶细胞内高效表达,并对表达进行适时适量的调控。虽然,在心血管系统常规进行体内基因治疗还有很大困难,但是,随着研究的深入,必将克服这些问题。用基因转导的方法,替代缺陷、突变及异常表达的基因,对影响心脏功能的蛋白质进行调节,增强心脏功能。这种治疗方法的研究和应用越来越广泛,越来越深入。从细胞起步,经动物实验过渡,目前已成功运用于人的心脏。心力衰竭的基因治疗在今后的医学发展中必将有突破性的进展,为心力衰竭病人带来曙光。

  作者:周晨虹 仲玲 单位:山东省青岛市第九人民医院

  推荐期刊:《中华创伤骨科杂志》(月刊)创刊于1999年,由中华医学会主办。办刊宗旨是全面系统地反映我国创伤骨科专业的动态和国内外最新进展,促进国内外同行间的学术交流与合作。

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